Клуб был основан в 1876 году игроками местной команды по крикету, которые стремились занять себя чем-то в период зимнего межсезонья. Первый матч новообразованного клуба завершился вничью 1:1, соперниками игроков «Боро» были футболисты команды «Тисайд Уондерерз». В 1899 году «Мидлсбро» был принят в Футбольную лигу и в первом же матче, у себя на поле, обыграл клуб «Гримсби Таун».
В составе «Мидлсбро» выступал легендарный Брайан Клаф, который 204 раза поражал ворота соперников «Боро» в тех 222 матчах, которые провел в клубе. В 1976 году «Мидлсбро» выиграл свой первый трофей, обыграв в финале Англо-Шотландского Кубка «Фулхэм». В 1987 году клуб находился на грани полного краха, однако за считанные минуты до принятия решения о снятии команды с соревнований, Стив Гибсон внёс необходимые для участия в первенстве 350 тысяч фунтов.
Клуб 12 сезонов провел в высшем обществе Англии, из них последние 10 в Премьер-лиге. Лучшим достижением в чемпионате является седьмое место в 2004 году. В 1997 и 1998 годах «Мидлсбро» дважды выходил в финал Кубка лиги, однако неизменно терпел неудачу. Третья попытка оказалась более успешной, на стадионе «Миллениум» в Кардиффе «Мидлсбро» со счетом 2:1 выиграл у соперников из «Болтона». Лучшим достижением команды в еврокубках стал выход в финал Кубка УЕФА, в котором англичане уступили «Севилье» с разгромным результатом 0:4.
«Мидлсбро» стал первым клубом Англии, заплатившим за переход в свои ряды игрока другого клуба четырёхзначную сумму — в 1905 году за Альфа Коммона была заплачена одна тысяча английских фунтов.
По итогам сезона 2008/2009 годов клуб покинул Премьер-лигу.
